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我室夏宁邵教授团队在Nature Microbiology发表研究成果

发布时间:2018/11/6 浏览量:219

11月5日,我室夏宁邵教授团队在《自然》子刊《自然•微生物学》(Nature Microbiology,IF14.174,JCR1区)上发表题为“Atomic Structures of Enterovirus D68 in Complex with Two Monoclonal Antibodies Define Distinct Mechanisms of Viral Neutralization”的研究论文。该研究通过解析肠道病毒D组68型(EV-D68)不同类型病毒颗粒及其免疫复合物的高分辨率结构,系统阐明了EV-D68病毒的生活周期及各时期的病毒中和机制,进一步完善了小RNA病毒的吸附入胞及感染机制理论,为EV-D68新型疫苗、抗病毒治疗药物的研发提供重要的理论指导。这是夏宁邵教授团队在《自然•通讯》(Nature Communications,2017)、《科学•进展》(Science Advances,2018)上发表手足口病重要病原体CVA6、CVA10研究论文之后的又一项关于肠道病毒的重要研究成果。

EV-D68病毒主要感染人群为免疫力低下的儿童及婴幼儿,引起呼吸道疾病,严重时可导致哮喘、肺炎、支气管炎等,甚至死亡。EV-D68病毒于1962年首次从被感染儿童的呼吸道中分离获得。2014年,北美暴发EV-D68病毒流行,造成1153人感染,并致14人死亡。此后该病毒在全球散发流行,至今仍无相应的治疗性药物和疫苗上市,造成了较大的公共卫生负担。目前针对该病毒的基础病毒学研究及其优势中和表位研究尚不全面,严重制约了相应药物和疫苗研究的有效开展。

该研究利用冷冻电镜技术,解析了EV-D68病毒生活周期中的三种代表性颗粒成熟颗粒(Mature virion)、脱衣壳中间态(A-particle)和前体病毒衣壳(Procapsid)的近原子分辨率结构,阐明了三种病毒颗粒间的结构差异,以及成熟颗粒转变为脱衣壳中间态的分子机制。利用病毒的细胞模型和动物模型筛选获得具有预防和治疗作用的两株中和抗体15C5和11G1,进一步通过免疫复合物结构解析,揭示了抗体15C5与三种病毒颗粒均可结合,从而高效地阻断病毒吸附宿主细胞,其结合位点位于颗粒表面的三倍轴区域,并能够模拟宿主细胞受体诱导成熟颗粒转变为脱衣壳中间态的现象;而抗体11G1只能结合脱衣壳中间态的颗粒形式,结合位点则位于颗粒的五倍轴区域,推测其在病毒与宿主细胞相互作用并发生衣壳结构形式转变后发挥中和作用。该研究还发现15C5与11G1抗体同时结合脱衣壳中间态的结构互补性,首次报道了双抗体同时结合病毒颗粒的高分辨率结构(分辨率3.5Å),描绘了双抗体结合位点的精细结构特征。这些发现进一步丰富了小RNA病毒的结构信息、生活周期及抗病毒作用机制的病毒学理论,也为相关的疫苗及药物研发提供重要的理论基础。

实验室郑清炳工程师、博士生朱瑞、博士后徐龙发、博士生何茂洲和美国加州大学圣地亚哥分校颜晓东博士为该论文共同第一作者。夏宁邵教授、李少伟教授、程通副教授和美国国立卫生研究院(NIH)高级研究员Barney Graham博士为该论文的共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、新药创制国家科技重大专项、传染病防治国家科技重大专项和美国国立卫生研究院基金的资助。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41564-018-0275-7

(欧明展)

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